Halotano
HEPATITE IMUNE...
O Halotano é o fármaco mais bem estudado no que diz respeito à hepatite imune.
Uma grande parte dos pacientes sujeitos a uma anestesia inalatória desenvolvem um aumento assintomático das transaminases. Já as hepatites irreversíveis e fulminantes são raras, mas coloca em risco a vida do paciente.
A maioria dos pacientes descritos na literatura que desenvolvera hepatites imunoalergénicas foram sujeitos a mais do que uma vez ao anestésico.
Anticorpos têm vindo a ser detetados em pacientes com autoantigénios e neoantigénios formandos a partir da trifluoroacetilação de proteínas hepáticas.
(Park et al. 2005)
Mecanismo dos metabolitos reativos na hepatite imunoalergénica.
(Park and others, 2005)
Fármacos que induzem hepatites imunoalergénicas.
(Park et al. 2005)
A bioativação do Halotano é substâncial e é uma consequência da presença do protão alfa dos grupos halogenados, que são bons grupos abandonadores.
Existem evidências diretas e indiretas desta bioativação.
A deteção de anticorpos específicos para os metabolitos do fármaco em pacientes afetados e avaliação global da relação existente entre o metabolismo e a toxicidade dos anestésicos inalatórios.
A descoberta dos anticorpos dirigidos para as enzimas do Citocromo P450 responsáveis pela bioativação dos fármacos foi um passo fulcral para o entendimento destes mecanismos.
Em relação ao Halotano, há uma grande produção de auto-anticorpos, que conduz a uma menor tolerância às proteínas autólogas modificadas quimicamente pela bioativação do fármaco.
(Park et al. 2005)
Mecanismo pelo qual os metabolitos reativos induzem hepatite imunoalergénica.
(Park et al. 2005)
Atualmente sabe-se que pessoas expostas a anestésicos, como o Halotano, podem desenvolver anticorpos contra algumas proteínas modificadas pelos seus metabolitos reativos, assim como auto-anticorpos contra a CYP2E1, que representa a principal via metabólica destes compostos.
Em alguns casos, esta reação imunológica pode conduzir a danos no fígado mas, raramente, conduz a danos fatais.
Auto-anticorpos contra a CYP2E1 foram detetados em hepatites induzidas pelo Halotano e em pacientes com grave doença hepática causada pelo etanol, pois ambos os compostos são metabolizados por esta isoenzima.
Estes auto-anticorpos parecem atuar no dano hepático tendo como alvo a CYP2E1 das membranas plasmáticas dos hepatócitos.
Em suma, a resposta auto-imune está associada com a reatividade dos intermediários que se formam durante a metabolização, que no caso do Halotano, forma-se acetaldeídos e acetilos halogenos, para além dos hidrofluorocarbonetos e dos hidroclorofluorocarbonetos, tal como já tínhados visto.
(Gunnare et al. 2007)
(Vidali et al. 2004)
Referências Bibliográficas
Artigos e Livros Online
Gunnare S, Vidali M, Lillienberg L, et al. (2007) Non-positive autoimmune responses against CYP2E1 in refrigeration mechanics exposed to halogenated hydrocarbons. Science of The Total Environment 383(1–3):90-97 doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.scitotenv.2007.05.005
Park BK, Kitteringham NR, Maggs JL, Pirmohamed M, Williams DP (2005) The role of metabolic activation in drug-induced hepatotoxicity. Annual review of pharmacology and toxicology 45:177-202 doi:10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.100058
Vidali M, Hidestrand M, Mottaran E, et al. (2004) 555 Characterisation of anti-CYP2E1 auto-antibodies associated with halothane hepatitis and alcoholic liver disease. Journal of Hepatology 40, Supplement 1(0):163 doi:http://dx.doi.org/10.1016/S0168-8278(04)90555-7