Halotano

O uso clínico do Halotano é limitado devido à sua associação com problemas hepáticos que, segundo o National Halothane Study (1966), se dividem em duas formas distintas:

 

• Na primeira forma existe um aumento moderado das transaminases, mas reversível.

 

• Já a segunda forma carateriza-se pelo desenvolvimento de hepatite severa, que se apresenta por uma necrose massiva do fígado, podendo ser fatal. A incidência da hepatite aumenta com a re-exposição ao Halotano, o que indica a existência de uma etiologia imunológica.

 

O metabolismo do Halotano pode ocorrer por duas vias:

 

• Via redutiva mediada pela CYP3A4 e CYP2A6;

 

Leva à formação de radicais livres que, após outra redução e eliminação de flúor, origina hidrofluorocarboneto (CF) e hidroclorofluorocarbonetos (DCHCl).

Sendo esta a via que conduz ao aumento moderado das transaminases.

 

• Via oxidativa que envolve, principalmente, a CYP2E1.

 

Leva à formação de cloreto de trifluoroacetil (TFA), que é um electrófilo intermediário capaz de se ligar de forma covalente às proteínas.

Estas espécies podem reagir com a água, formando o ácido trifluoroacético e ser excretadas na urina, ou podem formar ductos proteicos de TFA, que estabelecem antigénios na hepatite induzida pelo Halotano.

A ligação ocorre em proteínas intracelulares. Porém, também já foram relatos a expressão de ductos TFA-CYP2E1 na superfície dos hepatócitos, promovendo um possível mecanismo de apresentação do antigénio às células do sistema imunitário.

 

Os ductos de TFA não ocorrem só com o Halotano.

Outros compostos como os hidroclorofluorocarbonetos (HCFCs) também formam ductos, que são semelhantes aos do Halotano.

 

A forma como a CYP2E1 metaboliza o Halotano depende do teor de oxigénio disponível.

 

Na presença de uma baixa pressão de oxigénio, a CYP2E1 metaboliza o halotano por uma biorredução, resultando na clivagem do composto num ião bromido, que é um bom grupo abandonador, e num radical de trifluorocloroletilo.

O radical formado reage com uma molécula de ácido gordo, retirando-lhe o hidrogénio. Este acontecimento vai levar a toxicidade direta através da peroxidação lipídica.

 

Já na presença de uma alta presão de oxigénio,  esta via de redução pode ser "falseada", sendo esta a razão pela qual se deve manter alta a pressão de oxigénio durante a anestesia com Halotano.

Nestas circunstâncias, a CYP2E1 oxida o Halotano com a adição de grupos hidroxilos. Novamente, o ião bromido é libertado e forma-se o TFA, que já foi mencionado acima.

 

(Boelsterli 2007)

(Park et al. 2001)