Halotano
DESCOBERTA E TOXICIDADE...
1956
Introdução do Halotano na prática clínica.
Rapidamente se tornou popular entre os anestésicos voláteis pelas suas propriedades.
Atualmente
Ainda é usado em algumas práticas clínicas e em alguns países, como os EUA.
Década de 60
Descoberta da associação do Halotano a hepatites fulminantes.
Anestésico perde a popularidade.
(Anders 2005)
As hepatites associadas ao Halotano relacionam-se com a sua metabolização pelo citocromo P450 a cloreto de trifluoracetilo, que se conjuga com os resíduos de lisina das proteínas hepáticas, formando neoantigénios que vão induzir as hepatites alergénicas ao fármaco, como iremos ver mais à frente.
Todos os agentes anestésicos, quer sejam recentes quer sejam mais antigos, formam produtos de degradação tóxicos durante a sua metabolização.
Por norma, a formação do produto de degradação relaciona-se com a reação que ocorre entre o agente anestésico e as bases de dióxido de carbono absorventes no circuito da anestesia.
Em relação ao Halotano, este converte-se em 2-bromo-2-cloro-1,1-difluoroetileno, como podemos ver na imagem abaixo.
(Anders 2005)
Formação do 2-bromo-2-cloro-1,1-difluoroetileno a partir do Halotano.
(Anders 2005)
Tal como podemos observar na imagem, o 2-bromo-2-cloro-1,1-difluoroetileno forma-se pela perda do grupo HF na presença de uma base.
A inalação deste produto de degradação parece sofrer uma rápida metabolização no organismo, pois não é detetável nos gases expirados pelo paciente poucos minutos após a sua administração.
Este produto de degradação reage rapidamente e de forma não enzimática com nucleófilos que contenham enxofre, tais como a glutationa e a cisteína.
(Anders 2005)
Toxicidade do 2-bromo-2-cloro-1,1-difluoroetileno S-conjugado com a glutationa e com a cisteína
Análise em animais
Animais expostos a este produto manifestaram problemas renais caraterizados por uma intensa degeneração tubular.
Administração de Halotano em animais de forma a se estudar se a formação do 2-bromo-2-cloro-1,1-difluoroetileno também levava a problemas renais, mas não foi confirmado.
Análise in vitro
Esta conjugação mostrou citotoxicidade em culturas celulares, que se consegiu inibir a conjugação com glutationa com acivicina e a conjugação com cisteína com ácido acético.
(Anders 2005)
Referências Bibliográficas
Artigos
Anders MW (2005) Formation and toxicity of anesthetic degradation products. Annual review of pharmacology and toxicology 45:147-76 doi:10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.095847